De 'hobbelige weg' van ATMP’s

Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP's) worden vaak in één adem genoemd met geneesmiddelen. Maar hun ontwikkeling en beoordeling is vaak aanzienlijk complexer, zo bleek uit de voordracht van hematoloog prof. dr. Fred Falkenburg, getiteld ‘De hobbelige weg van de ontwikkeling van cellulaire therapeutica’. Vanwege die complexiteit berust de beoordeling van protocollen met ATMP's bij de CCMO. Het blijkt niet eenvoudig om de kwaliteit van sommige (cellulaire) ATMP's vooraf te bepalen, maar kwaliteitseisen kunnen paradoxale en ongewenste gevolgen hebben. Voor genetische modificatie gelden in Nederland milieuregels die door velen als zinloos worden beschouwd. Welkom in de wondere wereld van toekomstige behandelingen.

Om zijn verhaal te verhelderen, begon Falkenburg zijn voordracht met een klassieke behandeling in de hematologie: chemotherapie. Een zware behandeling, maar de productie en kwaliteitscontrole van de stof die toegediend wordt zijn overzichtelijk. Het gaat om een bekend molecuul, bijvoorbeeld cytarabine, in een injectievloeistof waarvan de samenstelling tot in detail bekend is. Een andere hematologische behandeling, inmiddels ook klassiek te noemen, is de stamceltransplantatie. Daarbij worden uit beenmerg of perifeer bloed cellen verzameld met een bepaald kenmerk (CD34) op hun oppervlak. Slechts een deel van deze cellen zijn hematologische stamcellen, die nieuwe bloedcellen kunnen vormen.

Er bevinden zich dus ook irrelevante cellen in de mix die wordt toegediend aan de patiënt. Daarnaast bevat een stamceltransplantaat afweercellen die zowel complicaties veroorzaken als voor het belangrijkste antitumoreffect van de behandeling zorgen. De samenstelling van deze cellen wordt voor toediening meestal niet bepaald. Stamceltransplantaties worden officieel niet beschouwd als ATMP, maar hebben hier volgens Falkenburg wel veel overeenkomsten mee. En hoewel de stamceltransplantaties inmiddels hun plaats in de behandeling van kwaadaardige bloedziekte hebben bewezen, zou het volgens Falkenburg gewenst zijn dat het product beter gedefinieerd werd, zodat scherpere kwaliteitscontrole en betere inschatting van effectiviteit mogelijk wordt.

Hoogleraar hematologie Fred Falkenburg.

Lokaal of massaal?

De complexiteit bij de beoordeling van cellulaire ATMP's maakte Falkenburg duidelijk aan de hand van MSC's. Zelfs over de afkorting wordt getwist: het zijn mesenchymale stamcellen, dan wel mesenchymale stromale cellen of zelfs marrow stroma cells. Het zijn cellen die uit verschillende weefsels (o.a. beenmerg, navelstreng, vet) geoogst kunnen worden en die na opkweken in het laboratorium diverse toepassingen hebben. Ze hebben een modulerend effect op het afweersysteem en de vorming van littekenweefsel (fibrosering) en dragen bij aan weefselherstel en de vorming van nieuwe bloedvaten.

De afgelopen jaren heeft de CCMO regelmatig protocollen met MSC's ter beoordeling voorgelegd gekregen. Een bekend probleem daarbij is de definitie van het product. De procedure voor het afnemen van bijvoorbeeld beenmerg en het opkweken van de aldus vergaarde cellen is vast te leggen. Maar dat is geen garantie dat het product dat zo ontstaat telkens exact dezelfde soorten cellen in dezelfde verhoudingen bevat. Er bestaat geen test om de potentie en de eventuele risico's  in detail te meten. Wat 'de potentie' precies is, hangt zelfs af van de specifieke toepassing. Behandeling met MSC's wordt onderzocht bij verscheidene aandoeningen, van hartziekten tot transplantaatafstoting en van auto-immuunziekten tot neurologische aandoeningen.

‘Standaardisering van een celtherapie is niet altijd mogelijk met behoud van de gewenste werkingen.’ – Fred Falkenburg

De laatste tijd is er een trend om MSC's op industriële schaal te produceren. Dat biedt voordelen op het gebied van standaardisering en productdefinitie, maar het uitgangsmateriaal is dan niet langer afkomstig van de patiënt zelf, maar van een donor. Dat betekent dat de MSC's lichaamsvreemd zijn en dus in de regel worden afgestoten en niet kunnen uitgroeien. Ze zullen dus minder bijdragen aan weefselherstel en bloedvatvorming. De prijs van standaardisering is daarmee waarschijnlijk te hoog geworden.

Rigide milieueisen

Een vergelijkbaar verhaal geldt voor de genetische modificatie van afweercellen (T-cellen) voor de behandeling van sommige vormen van kanker, waaronder leukemie. Hierbij wordt altijd gebruik gemaakt van eigen T-cellen van de patiënt, die in het laboratorium door middel van gentherapie voorzien worden van een extra receptor, een oppervlaktemolecuul waarmee de cel kankercellen kan herkennen en vernietigen. De T-cellen worden vervolgens weer toegediend aan de patiënt. De genetische modificatie kan plaatsvinden in het centrum waar behandeling plaatsvindt, of in een centrale faciliteit. Falkenburgs voorkeur ging duidelijk uit naar de eerste optie, omdat de lijnen dan kort zijn, de cellen zo vers mogelijk en de prijs laag. Vanuit het oogpunt van regulatie echter is een centrale faciliteit handiger, omdat kwaliteitscontrole vereenvoudigd wordt. Ook hier is de vraag waar de balans ligt tussen medisch-biologische en technisch-procedurele kwaliteit.

Bij gentherapie in Nederland speelt overigens ook nog onze uitzonderlijk strenge milieuwetgeving een rol. Alle vormen van genetische modificatie vallen onder dezelfde regels, of het nu gaat om planten of bacteriën die zich gemakkelijk door het milieu kunnen verspreiden of om gemodificeerde afweercellen of genetisch gemankeerde virussen die geen enkele mogelijkheid hebben om in de buitenwereld te overleven. Door die rigide toepassing van milieueisen is het vaak moeilijk om gentherapeutisch onderzoek in Nederland uit te voeren en wijken veel bedrijven uit naar andere landen. Volgens Falkenburg wordt gewerkt aan oplossingen. Net als bij de voorbeelden die De Vries noemde, is het hier dus van belang dat regelgevende en toetsende instanties zich goed laten informeren door de onderzoekers over voor- en nadelen, risico's en knelpunten. De Nederlandse overlegcultuur met relatief weinig hiërarchie biedt op het gebied van ATMP's wellicht kansen voor innovaties, met behoud van veiligheid voor patiënt en omgeving.

Tekst: Pieter van Megchelen
Foto's: René Verleg