Opgepepte eigen afweercellen pakken tumor aan - prof. dr. John Haanen

Het inzetten van het afweersysteem in de behandeling van kanker is de laatste jaren steeds meer gemeengoed geworden. Veel nieuwe geneesmiddelen in de oncologie activeren de afweer tegen kanker. Ook de behandeling met TIL-cellen is gebaseerd op deze gedachte. De afkorting ‘TIL’ staat voor ‘tumor infiltrating lymphocytes’: witte bloedcellen die de tumor binnendringen.

De Amerikaanse chirurg prof. Steven Rosenberg ging in de laatste decennia van de vorige eeuw aan de slag met deze afweercellen, die de tumor blijkbaar herkennen, maar niet in staat zijn om deze effectief te vernietigen. Zijn idee was om deze cellen uit de tumor te isoleren, op te kweken en te activeren, om ze vervolgens terug te geven aan de patiënt. In 2002 toonde hij bij patiënten met een melanoom (pigmentcelkanker) aan dat deze aanpak inderdaad werkt, mits de patiënt voorbehandeld is met chemotherapie. Ook gaf hij de patiënten na toediening van de opgepepte afweercellen de immunologische groeifactor IL-2, die de afweer stimuleert. Inmiddels is aangetoond dat veel TIL-cellen inderdaad kenmerken van de tumor herkennen en kunnen doden.

Klinische studie

Om de TIL-celbehandeling te erkennen en breder toe te passen, was de kleine studie die Rosenberg publiceerde niet voldoende. Daarvoor is een vergelijkende klinische studie nodig, waarin voldoende patiënten worden geïncludeerd om statistisch betrouwbare resultaten te verkrijgen. Haanen vertelde hoe hij tevergeefs geprobeerd had om Rosenberg te overtuigen om een klinische studie uit te voeren. Samen met collega’s uit Denemarken en het Verenigd Koninkrijk ging hij vervolgens zelf aan de slag om zo’n studie op te zetten.

Die inspanningen slaagden uiteindelijk dankzij ‘Veelbelovende Zorg’, een uniek en helaas inmiddels opgeheven subsidieprogramma van ZonMw en het Zorginstituut, waarin een nieuwe behandeling gedurende een klinische studie gefinancierd werd uit het budget voor de reguliere zorg. Als het onderzoek aantoonde dat de nieuwe behandeling (kosten)effectiever was dan de gebruikelijke aanpak, werd de nieuwe behandeling vervolgens opgenomen in het pakket voor verzekerde zorg. En zo geschiedde, al bleek uit Haanens voordracht dat het uitvoeren van de studie bepaald niet eenvoudig was.

De studie die Haanen met zijn Deense collega prof. Inge Marie Svane ontwierp, richtte zich op patiënten met een uitgezaaid melanoom, die door loting werden verdeeld in een groep die de TIL-celbehandeling onderging en een controlegroep. De controlegroep kreeg ipilimumab, een geneesmiddel dat het afweersysteem ‘ontremt’ en dat dus eigenlijk ook een vorm van immunotherapie is. Gedurende de looptijd van de studie kwamen echter nieuwe geneesmiddelen beschikbaar die werden vergoed als behandeling voor patiënten met een uitgezaaid melanoom. Artsen die patiënten moesten verwijzen naar de TIL-studie, hadden daarom aarzelingen, omdat zij hun patiënten liever de meest geavanceerde middelen gaven. Daar kwam bij dat veel artsen bezorgd waren over de bijwerkingen van de chemotherapie en de IL-2 die deel uitmaken van de TIL-behandeling. Het duurde daardoor veel langer dan gepland voordat het gewenste aantal van 168 patiënten meedeed aan de studie.

Gunstige uitkomsten

Haanen ging uitgebreid in op de resultaten van de studie, die voor alle subgroepen een gunstiger ziektevrije overleving liet zien na de TIL-celbehandeling. De kwaliteit van leven was, ondanks de zware behandeling, niet slechter en zelfs iets beter in de TIL-celgroep. De bijwerkingen van de chemotherapie die onderdeel uitmaakt van de TIL-cel behandeling waren zwaar, maar leidden niet tot langdurig nadeel voor de patiënten. En er deden zich verder geen nieuwe onverwachte bijwerkingen voor. De conclusie van de studie is dan ook dat TIL-celbehandeling een waardevolle aanvulling vormt op het assortiment aan behandelingen voor patiënten met een uitgezaaid melanoom. Op grond van de gemaakte afspraken wordt TIL-cel behandeling nu dan ook vergoed door Nederlandse verzekeraars - wereldwijd een unicum.

Haanen presenteerde vervolgens de resultaten van melanoompatiënten die sindsdien in het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoekziekenhuis (NKI/AvL) TIL-cel behandeling ondergingen. Zoals vrijwel altijd het geval is, zien die resultaten er iets slechter uit dan in de studie, maar nog steeds blijft de kracht van de behandeling zichtbaar. Het NKI/AvL mag de behandeling toedienen onder de zogeheten hospital exemption die geldt voor behandelingen die niet als geneesmiddel zijn goedgekeurd door het Europees geneesmiddelenagentschap EMA. Patiënten bij wie de huidige laatste behandeling, zogeheten anti-PD-1 therapie, de tumoren niet meer voldoende onder controle houdt, komen voor de behandeling in aanmerking.

Vervolg: naar de markt?

Werken met de ‘hospital exemption’ heeft enkele nadelen. Zo moet de uitzondering elk jaar opnieuw aangevraagd worden voor een beperkt aantal patiënten per jaar. Bovendien profiteren patiënten buiten Nederland nu niet van de bewezen effectieve behandeling.

Inmiddels is er in de Verenigde Staten een bedrijf dat een commerciële variant van de TIL-cellen op de markt heeft gebracht en dat ook in Europa een markttoelating heeft aangevraagd. Wordt deze toegekend, dan vervalt de hospital exemption van het NKI/AvL en moet ook in Nederland de hoge commerciële prijs betaald worden.

Haanen besprak de mogelijkheden om het product dat hij en zijn collega’s hebben ontwikkeld, naar de markt te brengen. Verkoop aan een bedrijf is een optie, maar leidt tot een duur product dat centraal geproduceerd wordt. Nadeel daarvan (en dus ook van de bestaande commerciële optie) is dat cellen moeten worden ingevroren, met tijds- en kwaliteitsverlies als gevolg. De onderzoekers kozen er daarom voor om zelf een marktvergunning aan te vragen. Met steun van KWF Kankerbestrijding en externe adviseurs en dankzij intensieve samenwerking tussen alle betrokken partijen lukte het om in maart 2025 een aanvraag voor markttoelating bij het EMA te deponeren. Voorlopig blijft de academische wereld dus aan het roer bij de ontwikkeling en toepassing van TIL-cellen als celtherapie tegen kanker.