Krachtenbundeling rond erfelijke metabole ziekten bij kinderen - prof. dr. Clara van Karnebeek
Elke dag wordt er een kind geboren met een erfelijke metabole ziekte, ofwel stofwisselingsziekte. Eén op de vier van deze kinderen overlijdt voor het 18e levensjaar. Elke ziekte op zich is zeldzaam, dus tijdige diagnostiek en behandeling zijn grote uitdagingen. De Amsterdamse kinderarts en geneticus prof. dr. Clara van Karnebeek hield een krachtig en soms ontroerend pleidooi voor academische therapieontwikkeling voor deze kinderen.
Voor velen is Van Karnebeek inmiddels een bekend gezicht, sinds haar mediaoptredens rond de 3FM Serious Request-actie waarmee in december 2024 miljoenen werden opgehaald voor de Stichting Metakids, een fonds voor betere behandeling van kinderen met metabole ziekten. Deze erfelijke aandoeningen worden vaak gekenmerkt door levenslange verstandelijke en lichamelijke beperkingen. Het is de dodelijkste groep ziekten op de kinderleeftijd. De oorzaak is een mutatie in het DNA, waardoor biochemische processen in de cellen verstoord zijn. Vaak ontstaat er een ophoping van giftige stoffen en faalt de energievoorziening. Ieder orgaan kan aangedaan zijn. Kortom, deze ziekten zijn een bron van veel ellende voor deze kinderen en de gezinnen waarin ze opgroeien. De filmpjes die Van Karnebeek toonde, maakten duidelijk hoe groot hun impact is.
Op zoek naar behandelingen
Er bestaan veel verschillende erfelijke metabole ziekten, zodat het moeilijk kan zijn om de diagnose te stellen en er meestal nog geen effectieve behandeling ontwikkeld is. Voor slechts 18 procent van alle ruim 1500 bekende stofwisselingsziekten bestaat er een vorm van behandeling, bijvoorbeeld aangepaste voeding, geneesmiddelen of gentherapie. Deze behandelingen zijn vaak effectief als ze op tijd worden gestart, voordat onherstelbare schade ontstaat. Toch is de wetenschappelijke onderbouwing (evidence) beperkt en mede daardoor is vergoeding vaak problematisch.
Er is wel steeds meer bekend over de erfelijkheid en de onderliggende mechanismen van deze ziekten. Een gunstig teken is bijvoorbeeld dat er in Nederland door technologische ontwikkelingen zoals exoom- of genoomsequencing bij meer dan 70 procent van alle patiënten intussen in elk geval een diagnose te stellen is.
Het verspreiden van kennis over de mogelijke behandelingen is een belangrijke eerste stap, maar er moet ook nog veel ontwikkeld worden. In mei 2019 hebben alle academische centra die kinderen met metabole ziekten behandelen en de bijbehorende patiëntenorganisaties hun krachten gebundeld in UMD.NL, United for Metabolic Diseases. Hun ambitie is om in 2035 de helft van alle patiënten te kunnen behandelen. Een uitdaging die met name veel vraagt van de creativiteit en het doorzettingsvermogen van academische therapieontwikkelaars, maar ook van publiek-private samenwerkingen met farma- en biotechbedrijven, overheid, en verzekeraars. Van Karnebeek sprak met veel enthousiasme over het Emma Center for Personalized Medicine in het Emma Kinderziekenhuis (onderdeel van het Amsterdam UMC), waar zij met haar collega’s uit verschillende disciplines werkt aan geïndividualiseerde behandelingen voor kinderen met metabole ziekten en andere zeldzame aandoeningen, bijvoorbeeld door gebruik te maken van humane modelsystemen en innovatieve trial designs.
Uiteenlopende mogelijkheden
Er zijn in principe verschillende mogelijkheden voor de behandeling van metabole ziekten. Soms helpt een dieet of een speciaal ontwikkeld voedingssupplement. Een klassiek voorbeeld is phenylketonurie (PKU), waarbij ernstige verstandelijke beperkingen voorkomen kunnen worden door het kind aangepaste voeding te geven. PKU wordt al jaren tijdig herkend dankzij de hielprik – Van Karnebeek pleitte er dan ook voor om zo op veel meer metabole aandoeningen te screenen.
Voor sommige stofwisselingsziekten is een meer ingrijpende behandeling nodig, zoals verschillende vormen van gentherapie of RNA-therapie - behandelingen op maat die bij uitstek in een academische context ontwikkeld worden. Andere stofwisselingsziekten kunnen behandeld worden met bestaande geneesmiddelen. Het gaat dan om middelen die voor andere aandoeningen geregistreerd zijn. Vaak hebben deze middelen meerdere aangrijpingspunten in het lichaam, waardoor het ook werkzaam kan zijn voor andere aandoeningen. Het ‘hergebruik’ van bestaande middelen voor andere indicaties (drug repurposing) kan daarbij tijd- en kostenbesparend zijn. Behandeling met zo’n middel voor een andere indicatie (off-label) is toegestaan, maar in de praktijk worden nu nog maar zelden gegevens verzameld over de effectiviteit en de bijwerkingen van off-label behandelingen in de kindergeneeskunde. Het systematisch verzamelen van deze gegevens en ervaringen komt de kwaliteit van de zorg ten goede en kan uiteindelijk leiden tot een dossier dat registratie als geneesmiddel voor die ziekte mogelijk maakt.
Het vinden van een geschikt bestaand geneesmiddel voor een zeldzame aandoening is overigens een uitdaging op zich. De zoektocht kan volgens Van Karnebeek worden versneld door te kijken naar overeenkomsten tussen ziekten. Dit is de gedachte achter het SIMPATHIC (SIMilar PATHology) consortium onder leiding van het Nijmeegse Radboudumc en het Amsterdam UMC met meer dan 17 internationale partners.
Kijken wat werkt
Veel metabole ziekten zijn zo zeldzaam, dat het niet mogelijk is om met een klassieke vergelijkende studie uit te zoeken welke behandeling het beste werkt. Daarvoor zijn immers grotere aantallen patiënten nodig, zodat twee of meer groepen statistisch vergeleken kunnen worden. Deze aanpak vormt wel de gouden standaard bij geneesmiddelregistratie en -vergoeding. Voor zeldzame aandoeningen zou er een andere benadering gehanteerd moeten worden. Van Karnebeek beschreef verschillende creatieve methoden waarmee zelfs bij een unieke ziekte toch naar effectiviteit gekeken kan worden.
Soms is het mogelijk om een experimentele behandeling tijdelijk te geven en vervolgens te staken, om te kijken of de ziekteverschijnselen verergeren of terugkeren. Deze aanpak is zelfs mogelijk bij een enkele patiënt, waarbij de patiënt de eigen controle is. Bij sommige metabole ziekten die een gemeenschappelijk kenmerk hebben is het ook mogelijk om een interventie, bijvoorbeeld een bepaald voedingssupplement, in één studie te testen bij patiënten met verschillende aandoeningen tegelijk (een zogeheten basket study). Platformtechnologieën zullen bijdragen aan meer behandelopties voor verschillende patiënten. Met dit soort flexibelere en efficiëntere studies kunnen nieuwe behandelingen of andere ziektes eenvoudig toegevoegd worden binnen hetzelfde protocol, waardoor niet een geheel nieuwe studie opgestart hoeft te worden.
Een andere veelbelovende ontwikkeling zijn de testplatforms die gebruikmaken van geïnduceerde stamcellen (IPS-cellen). Uit gewone cellen van de patiënt kunnen zulke IPS-cellen worden gemaakt, waarmee vervolgens in het laboratorium celkweken of miniorgaantjes (organoïden) gemaakt worden. Zo kunnen bijvoorbeeld voor een kind met een leveraandoening leverorganoïden worden gemaakt die genetisch identiek zijn aan de lever van het kind. Als een behandeling veilig en effectief blijkt in die leverorganoïden, is dat een sterk argument om de behandeling aan het kind toe te dienen.
Tenslotte stelt het Emma CPM in samenwerking met de andere UMCs een framework op om het onderscheid te maken tussen research en zorg als het gaat om experimentele therapie voor zeldzame ziekten. Zij zal dit aan de CCMO voorleggen. Dit werk is erop gericht om snel en effectief therapie bij de patient te krijgen, maar ook te stoppen of op maat aan te passen als het niet (voldoende) effectief is.
Al deze innovaties bieden hoop voor kinderen met metabole ziekten, maar brengen ook risico’s en ethische dilemma’s mee. Van Karnebeek sprak dan ook de hoop uit dat zij en haar collega’s de dialoog met de CCMO, CBG en de verzekeraars over al deze zaken in de komende jaren kunnen voortzetten.