Volgens artikel 43 van de CTR moet de opdrachtgever jaarlijks een veiligheidsrapportage indienen voor elk onderzoeksgeneesmiddel dat gebruikt wordt in een onderzoek waarvan het de opdrachtgever is.
Deze jaarlijkse veiligheidsrapportage (Annual Safety Report, ASR) moet worden ingediend vanaf de goedkeuring van de geneesmiddelenstudie in één van de betrokken lidstaten tot het einde van de laatste geneesmiddelenstudie met dat onderzoeksgeneesmiddel uitgevoerd door de opdrachtgever. De ASR wordt ingediend in een speciaal beschermd gedeelte van CTIS en wordt niet in het openbare gedeelte van CTIS gepubliceerd.
Een ASR moet in principe per onderzoeksgeneesmiddel of combinatiegeneesmiddel worden ingediend. Dit betekent dat de ASR de rapportages bevat van alle onderzoeken die met dat onderzoeksgeneesmiddel uitgevoerd worden door de opdrachtgever.
In sommige gevallen (bijvoorbeeld voor academische onderzoeken) kan men echter een studie-specifieke ASR indienen. In een studie-specifieke ASR is de informatie van de onderzoeksgeneesmiddelen opgenomen die in dat onderzoek gebruikt worden plus de informatie van eventuele referentie- en hulpgeneesmiddelen (bijvoorbeeld van active comparators of AxMPs in dat onderzoek).
Opdrachtgevers moeten ook een ASR indienen voor onderzoeksgeneesmiddelen die worden onderzocht in fase IV-onderzoeken met beperkte interventie (low-intervention trials) evenals onderzoeken met een langdurige follow-up.
Uitzonderingen
Indiening van een ASR is niet vereist in geval de opdrachtgever slechts één onderzoek met het onderzoeksgeneesmiddel uitvoert dat korter duurt dan één jaar.
Als alle geneesmiddelenstudies met een bepaald onderzoeksgeneesmiddel langer dan één jaar zijn opgeschort, kan de opdrachtgever ook een vereenvoudigde ASR indienen.
Zie voor meer informatie vraag 7.34 tot en met 7.48 van de Q&A over de CTR.
Informatie over AxMP’s in ASR’s
Een afzonderlijke ASR voor de AxMP’s is niet vereist. Maar alle informatie over (geregistreerde of niet-geregistreerde) AxMP’s die van belang is voor het onderzoeksgeneesmiddel, moet wel in de ASR van het onderzoeksgeneesmiddel worden opgenomen. Alle SAR’s van de niet-geregistreerde AxMP(s) moeten in de lijsten met SAR's in de ASR van het onderzoeksgeneesmiddel/ de onderzoeksgeneesmiddelen van de geneesmiddelenstudie worden vermeld.
Richtlijn
Details over de inhoud van een ASR zijn te vinden in de richtlijn ICH Topic E2F – Development Safety Update Report (DSUR). Deze richtlijn bevat de hoofdstuk-indeling van de ASR en een beschrijving van welke informatie per hoofdstuk verwacht wordt. Hiernaast staan er ook voorbeelden van tabellen in.
Model vereenvoudigde ASR
Voor onderzoeker-geïnitieerd geneesmiddelenonderzoek met onderzoeksgeneesmiddelen (IMPs) die geregistreerd zijn in een EU/EER-lidstaat en waar de SmPC wordt gebruikt als RSI, kan een vereenvoudigde ASR ingediend worden op basis van de richtlijn ICH-E2F. Er is een model beschikbaar met daarin instructies over welke informatie wordt verwacht en wat kan worden weggelaten. Dit model bevat ook diverse voorbeelden van tabellen. De vereenvoudigde ASR moet altijd in het Engels worden geschreven.
Veelgestelde vragen over het model vereenvoudigde ASR
De eerste ASR dient de periode te beschrijven vanaf de datum van goedkeuring van de studie tot een jaar later (en dus niet vanaf de startdatum van de studie). Wanneer de studie bijvoorbeeld is goedgekeurd op 15 januari 2025 beschijft de eerste ASR de periode van 15 januari 2026 tot en met 14 januari 2027. De tweede ASR beschrijft dan de periode 15 januari 2027 tot en met 14 januari 2028, enzovoort.
Wanneer er wordt afgeweken van deze periode, dient dit samen met de reden ervan te worden beschreven in de introductie van de ASR of in een bijgevoegde indieningsbrief. De periode die de ASR beschrijft mag nooit langer zijn dan één jaar.
Een ASR moet uiterlijk 60 dagen na het ‘Data Lock Point’ worden ingediend. Het ‘Data Lock Point’ is de laatste dag van de periode die de ASR beschrijft. De indieningsdatum van de ASR kan niet dezelfde datum zijn als de datum waarop de ASR eindigt. Na het Data Lock Point zijn er dus 60 dagen om de ASR te schrijven en in te dienen.
Voor alle studies die onder de CTR zijn goedgekeurd, moet regio-specifieke informatie zoals vermeld in vraag 7.45 van de Q&A CTR worden toegevoegd. Het gaat om:
- Een cumulatief overzicht van de SAR’s (Serious Adverse Reactions) gemeld vanaf goedkeuringsdatum van het onderzoek tot en met de einddatum van de ASR.
- Een lijst van deelnemers die zijn overleden tijdens de periode die de ASR beschrijft, inclusief casusnummer, behandelingsgroep, oorzaak van overlijden en relatie met het studieproduct.
- Een lijst van deelnemers die met de studie gestopt zijn vanwege een Adverse Event (AE), inclusief casusnummer, behandelingsgroep, beschrijving van het voorval (‘Preferred MedDRA term’) en de relatie met het studieproduct.
- Safety signalen (wanneer de ASR geschreven wordt voor een product dat ontwikkeld is/wordt door de niet-commerciële sponsor).
Ja, dat kan. De koppen in het model zijn gebaseerd op de ICH E2F-richtlijn. In dit geval moet echter wel het volledige model ingevuld worden en kan de voorbeeldtekst niet zonder meer worden overgenomen. Er dient dus ook informatie te worden ingevuld in het geval het model ‘Not applicable’ of ‘If applicable’ aangeeft of er moet worden aangegeven waarom de sectie niet van toepassing is.
Nee, de RSI bepaalt welke ongewenste voorvallen er als SUSAR in EudraVigilance moeten worden gemeld. Een RSI is dus niet hetzelfde als het veiligheidsprofiel van een onderzoeksgeneesmiddel of de informatie voor de onderzoeker. De RSI dient op één plaats in het studiedossier te staan (als aparte sectie in de IB óf sectie 4.8 van de SmPC) en dient te zijn goedgekeurd voordat deze gebruikt wordt.
Verwijzen naar meerdere versies van de RSI kan wel. Wanneer er meerdere RSI’s effectief waren tijdens de periode die de ASR beschrijft, moeten alle gebruikte versies worden beschreven in de ASR. De RSI’s moeten ofwel als appendix zijn toegevoegd aan de ASR of als aparte documenten worden toegevoegd in CTIS. Meer informatie over de RSI is te vinden in de Q&A CTR vraag 7.8 tot en met 7.21.
Wanneer er in de SmPC geen versienummer en/of datum staat, wat het geval is voor bijvoorbeeld de Europese productinformatie op de EMA-website, moet de datum van de laatste aanpassing worden aangegeven. Deze datum staat op de EMA-website op de overzichtspagina van het product en niet in het PDF-document zelf.
Nee, het is niet nodig om vergelijkbare studies uit openbare registers in sectie 5 van de ASR op te nemen. Gegevens uit andere studies die relevant zijn voor de studie waarover de ASR gaat, moeten worden opgenomen in sectie 10 ‘Other clinical trial/study safety information’ of sectie 13 ‘Literature’ van de ASR.
Voor een RFI van een ASR wordt helaas geen alert of notificatie gegenereerd in de ‘notices & alerts’ tab in CTIS, hoewel dit wel zo beschreven staat in het CTIS Sponsor Handbook. Er is een videotutorial beschikbaar die toont waar de RFI gevonden kan worden en hoe erop gereageerd kan worden.
Om een ASR in te kunnen dienen en ASR RFI’s te kunnen beantwoorden is een ‘ASR submitter’-rol nodig. Het is belangrijk om meerdere mensen deze rol te geven zodat bij afwezigheid van de indiener een RFI op tijd kan worden beantwoord. De ‘CT Admin’-rol kan ASR RFI's niet zien en beantwoorden.