D7. Out of specification (OOS) ATMP

In sommige gevallen voldoet een ATMP (advanced therapy medicinal product) niet aan de kwaliteitseisen zoals vastgelegd in de specificaties van het Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD). Een celtherapieproduct kan bijvoorbeeld minder cellen bevatten dan gewenst en daarom ‘buiten de specificaties’ vallen. In dat geval is sprake van een out of specification (OOS) ATMP. In uitzonderingsgevallen kan een OOS ATMP, na een positieve benefit/risk-beoordeling door de fabrikant en onderzoeksarts, toch worden toegediend aan de proefpersoon.

Uitzonderingsgevallen

In sectie 11.5 van de Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products’  is vastgelegd dat een OOS ATMP in uitzonderingsgevallen, na een positieve benefit/risk-beoordeling door de fabrikant en onderzoeksarts, kan worden toegediend aan de proefpersoon:

Exceptionally, the administration of the cells/tissues that are contained in a cell/tissue based ATMP that is out of specification may be necessary for the patient. Where the administration of the product is necessary to avoid an immediate significant hazard to the patient and taking into account the alternative options for the patient and the consequences of not receiving the cells/tissues contained in the product, the supply of the product to the treating physician is justified.

When the request of the treating physician is received, the manufacturer should provide the treating physician with its evaluation of the risks and notify the physician that the out of specification product is being supplied to the physician at his/her request. The confirmation of the treating physician to accept the product should be recorded by the manufacturer. In a clinical trial setting, the manufacturer should immediately notify the sponsor of such events. In turn, the sponsor should inform the relevant competent authority. For marketed products, the marketing authorisation holder and the supervisory authority for the site of the batch release should be informed.

De verantwoordelijkheid voor de toediening van een OOS ATMP ligt bij de fabrikant en de onderzoeksarts.

Aandachtspunten onderzoeksdossier

Voor studies waar sprake kan zijn van toediening van een OOS ATMP dienen de volgende zaken in het onderzoeksdossier te worden vastgelegd:

  • Het protocol dient een paragraaf te bevatten waarin de OOS-procedures staan beschreven. Een uitgebreide beschrijving van de mogelijke OOS’s van het ATMP en de verschillende te ondernemen acties, is niet nodig.
  • Er moet onderbouwd worden wat het te verwachten OOS-percentage is. Dit kan bijvoorbeeld in de statistische sectie van het protocol. Ook moet zijn vastgelegd hoe in de data-analyse wordt omgegaan met data verkregen na toediening van een OOS ATMP.
  • Indien in de studie mogelijk een OOS ATMP toegediend wordt, dan dient dit vermeld te worden in de proefpersoneninformatie.
  • Daarnaast dient in geval van een OOS ATMP de betreffende proefpersoon tijdig en adequaat geïnformeerd te worden over het product en in te stemmen met de toediening ervan.

Notificatie aan CCMO en IGJ

Notificatie aan CCMO

De opdrachtgever moet voor alle deelnemende centra een notificatie over de levering en/of toediening van een OOS ATMP aan de CCMO sturen, dus in het geval van multinationaal onderzoek ook voor de centra in het buitenland.

Gaat het om levering/toediening aan een proefpersoon in Nederland? Dan moet de opdrachtgever de notificatie binnen 48 uur na levering van het product per e-mail naar de CCMO sturen via tc@ccmo.nl onder vermelding van ‘Notificatie OOS ATMP’ en het betreffende dossiernummer (NL-nummer). De notificatie moet bestaan uit alle relevante informatie die op dat moment beschikbaar is. Relevante informatie die nog niet beschikbaar is, mag de opdrachtgever later sturen binnen een redelijke termijn. In dat geval moet de opdrachtgever in de notificatie vermelden wanneer de CCMO de overige informatie kan verwachten. Uiteindelijk moet de CCMO in ieder geval beschikken over de volgende informatie:

  • een beschrijving van de OOS met een risicoanalyse van de fabrikant over de impact op:
    • de productkwaliteit, waaronder het percentage batches OOS op het totaal aan gestarte producties en een reflectie op het productieproces (‘root cause analysis’ en ‘CAPA’s’),
    • de veiligheid en de werkzaamheid van het product voor de proefpersoon;
  • een verklaring van de onderzoeksarts aan de fabrikant;
  • een verklaring van de opdrachtgever of het product wel of niet is toegediend.

Gaat het om levering/toediening in het buitenland? Dan gelden dezelfde eisen zoals hierboven genoemd voor levering/toediening in Nederland, behalve de termijn van maximaal 48 uur. Voor notificatie van levering/toediening in het buitenland geldt geen vaste termijn.

Notificatie aan IGJ

Wordt het OOS ATMP in Nederland geproduceerd en/of vrijgegeven? Dan moet de opdrachtgever binnen 48 uur na levering van het product ook een notificatie aan de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) sturen via het Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten.