D7. Out of specification (OOS) ATMP

In sommige gevallen voldoet een ATMP (advanced therapy medicinal product) niet aan de kwaliteitseisen zoals vastgelegd in de specificaties van het Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD). Een celtherapieproduct kan bijvoorbeeld minder cellen bevatten dan gewenst en daarom ‘buiten de specificaties’ vallen. In dat geval is sprake van een out of specification (OOS) ATMP. In uitzonderingsgevallen kan een OOS ATMP, na een positieve benefit/risk-beoordeling door de fabrikant en onderzoeksarts, toch worden toegediend bij de proefpersoon.

Uitzonderingsgevallen

In sectie 11.5 van de Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products’  is vastgelegd dat een OOS ATMP in uitzonderingsgevallen, na een positieve benefit/risk-beoordeling door de fabrikant en onderzoeksarts, kan worden toegediend aan de proefpersoon:

Exceptionally, the administration of the cells/tissues that are contained in a cell/tissue based ATMP that is out of specification may be necessary for the patient. Where the administration of the product is necessary to avoid an immediate significant hazard to the patient and taking into account the alternative options for the patient and the consequences of not receiving the cells/tissues contained in the product, the supply of the product to the treating physician is justified.

When the request of the treating physician is received, the manufacturer should provide the treating physician with its evaluation of the risks and notify the physician that the out of specification product is being supplied to the physician at his/her request. The confirmation of the treating physician to accept the product should be recorded by the manufacturer. In a clinical trial setting, the manufacturer should immediately notify the sponsor of such events. In turn, the sponsor should inform the relevant competent authority. For marketed products, the marketing authorisation holder and the supervisory authority for the site of the batch release should be informed.

De verantwoordelijkheid voor de toediening van een OOS ATMP ligt bij de fabrikant en de onderzoeksarts.

Aandachtspunten onderzoeksprotocol

Voor studies waar sprake kan zijn van toediening van een OOS ATMP dienen de volgende zaken in het onderzoeksprotocol te worden vastgelegd:

  • Het protocol dient een paragraaf te bevatten waarin de OOS-procedures staan beschreven. Een uitgebreide beschrijving van de mogelijke OOS’s van het ATMP en de verschillende te ondernemen acties, is niet nodig.
  • In het protocol moet zijn vastgelegd hoe er in dergelijke situaties in de data-analyse wordt omgegaan met data verkregen na toediening van een OOS ATMP (bijvoorbeeld: de betreffende proefpersoon wordt vervangen en de data worden niet meegenomen in de werkzaamheidsanalyses, maar wel in de veiligheidsanalyses).
  • Indien in de studie mogelijk een OOS ATMP toegediend wordt, dan dient dit vermeld te worden in de proefpersoneninformatie.
  • Daarnaast dient in geval van een OOS ATMP de betreffende proefpersoon tijdig en adequaat geïnformeerd te worden over het product en in te stemmen met de toediening ervan.

Notificatie

De verrichter moet de CCMO middels een notificatie ervan op de hoogte brengen dat een OOS ATMP is geleverd en of het is toegediend. Indien het OOS ATMP in Nederland wordt geproduceerd en/of vrijgegeven, dient ook een notificatie aan de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) te worden gestuurd.

Notificatie aan CCMO

De verrichter dient voor alle deelnemende centra een notificatie over een OOS ATMP aan de CCMO te sturen, dus in het geval van multinationaal onderzoek ook voor de centra in het buitenland. De verrichter dient de notificatie binnen 48 uur na levering van het product per e-mail te sturen naar tc@ccmo.nl onder vermelding van 'Notificatie OOS ATMP' en het betreffende dossiernummer (NL-nummer).

De notificatie aan de CCMO dient in ieder geval te bestaan uit:

  • een beschrijving van de OOS met een risicoanalyse van de fabrikant (impact op productkwaliteit (waaronder het percentage batches OOS op het totaal aan gestarte producties plus een reflectie op het productieproces), op veiligheid en op werkzaamheid);
  • een verklaring van de onderzoeksarts aan de fabrikant;
  • een verklaring van de verrichter of het product wel of niet is toegediend.

Notificatie aan IGJ

In geval van een OOS ATMP dat in Nederland wordt geproduceerd en/of vrijgegeven dient de sponsor binnen 48 uur na levering van het product ook een notificatie aan IGJ te sturen via het Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten.