Labelling IMP and AxMP
Geneesmiddelen voor onderzoek (IMP’s) en auxiliaire geneesmiddelen (AxMP's), ongeacht de juridische status die ze hebben, moeten op passende wijze worden geëtiketteerd.
Dat biedt op de eerste plaats een waarborg voor de veiligheid van onderzoeksdeelnemers en voor de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens die medisch-wetenschappelijk onderzoek oplevert. Verder zorgt etikettering ervoor dat dergelijke geneesmiddelen binnen de hele EU kunnen worden gedistribueerd. De etiketteringsinformatie moet worden opgenomen in het aanvraagdossier, met name in de aanvraag voor een klinische studie in CTIS, onder de categorie “Content labelling of the IMPs”. Een voorbeeldweergave van het etiket is niet vereist, alleen de tekstuele inhoud hoeft te worden ingediend.
De etiketteringsvoorschriften voor geneesmiddelen voor onderzoek en auxiliaire geneesmiddelen zijn vastgelegd in Hoofdstuk X en Bijlage VI van de CTR en worden nader uitgewerkt in de CTR Q&A.
Zie de beslisboom en de tekst hieronder voor de algemene en specifieke etiketteringsvoorschriften voor de verschillende categorieën onderzoeks- en auxiliaire geneesmiddelen.
Algemene opmerkingen voor het etiketteren van IMP's/AxMP’s voor gebruik in medisch-wetenschappelijk onderzoek
Symbolen of pictogrammen kunnen worden gebruikt om de informatie op het etiket verder te verduidelijken. Symbolen mogen echter alleen worden gebruikt ter verduidelijking en niet ter vervanging van de verplichte teksten (zie Bijlage VI, deel A.1, lid 2). Aanvullende informatie, waarschuwingen of gebruiksaanwijzingen kunnen worden opgenomen.
Overeenkomstig Bijlage VI, deel A.1, lid 3 (van toepassing op niet-toegelaten IMP's en AxMP's) hoeven het adres en telefoonnummer van de belangrijkste contactpersoon voor het onderzoek niet op het etiket te worden vermeld, zolang deze informatie op een andere manier wordt aangeleverd.
Als de opdrachtgever het adres en telefoonnummer van de belangrijkste contactpersoon voor het onderzoek niet op het etiket wil zetten, moet hij of zij aangeven dat de belangrijkste contactgegevens te allen tijde beschikbaar zijn voor de onderzoeksdeelnemers, bijvoorbeeld op een patiëntenkaart of een ander document dat voor de deelnemers is bestemd.
De bevestiging dat de belangrijkste contactgegevens voor het onderzoek (voor noodgevallen) beschikbaar zijn, moet worden vermeld in de begeleidende brief (zie Key Document List van het CTCG).
Let op:
- de naam van de belangrijkste contactpersoon voor het onderzoek moet nog steeds op het etiket worden vermeld (voor goedgekeurde IMP's en AxMP's is dit alleen vereist wanneer een aanvullend etiket nodig is);
- alleen de contactgegevens mogen worden weggelaten (van toepassing op niet-goedgekeurde IMP's en AxMP's);
- de naam van de onderzoeker moet ook op het etiket worden vermeld als hij of zij niet de belangrijkste contactpersoon voor de studie is.
In Bijlage II van de CTR Q&A worden de taalvereisten voor de etiketten voor elke lidstaat uitgebreid beschreven. De tekst op het etiket moet in het Nederlands zijn voor studies die in Nederland worden uitgevoerd. In bepaalde situaties kan echter ook Engels aanvaardbaar zijn, bijvoorbeeld als het onderzoeksgeneesmiddel alleen door een gekwalificeerde beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg wordt toegediend en niet aan de patiënt wordt meegegeven voor gebruik thuis. Het gebruik van meerdere talen (naast het Nederlands) op hetzelfde etiket is toegestaan (bijvoorbeeld bij booklet-etiketten).
Het etiketteren moet normaal gesproken gebeuren volgens vereisten van de GMP. Voor meer informatie zie: Documentatie met betrekking tot de naleving van Good Manufacturing Practice (GMP) voor geneesmiddelen voor onderzoek en hulpstoffen op de website van de CCMO.
Nadere bijzonderheden over de gegevens die op het etiket van niet-toegelaten geneesmiddelen voor onderzoek en hulpstoffen moeten worden vermeld, zijn opgenomen in CTR Hoofdstuk X en nader gespecificeerd in secties A, B en D.
Bepaalde informatie mag worden weggelaten op het etiket van een niet-toegelaten geneesmiddel en op een andere manier beschikbaar worden gesteld, zolang de veiligheid van de deelnemers aan het onderzoek en de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens niet in het gedrang komen (zie Bijlage VI, deel D.8).
Als de opdrachtgever informatie (anders dan vermeld in Bijlage VI, deel D.9) wil weglaten en deze informatie op een andere manier beschikbaar wil stellen, moet dit in het protocol voldoende worden gemotiveerd. Een voorbeeld is het gebruik van een centraal elektronisch randomisatiesysteem of een centraal informatiesysteem.
Let op
Er is specifieke informatie die niet mag worden weggelaten van het etiket (zie Bijlage VI, D, paragraaf 9a – d) en niet op andere wijze beschikbaar mag worden gesteld. Per geval zal worden beoordeeld of de informatie op het etiket toereikend is om de veiligheid van de deelnemers aan de klinische proef te waarborgen, alsmede de betrouwbaarheid en robuustheid van de in de studie verkregen gegevens.
De informatie over de houdbaarheid op de primaire en de secundaire verpakking van niet-toegelaten geneesmiddelen die in medisch-wetenschappelijk onderzoek worden gebruikt, kan regelmatig worden bijgewerkt op basis van stabiliteitsgegevens. In bepaalde gevallen kan het echter zo zijn dat het steeds opnieuw etiketteren van de primaire verpakking gepaard gaat met potentiële risico's voor de kwaliteit en veiligheid van die producten.
In bepaalde situaties, bijvoorbeeld wanneer de primaire en de secundaire verpakking samen worden geleverd, of wanneer de primaire verpakking de vorm heeft van blisterverpakkingen of kleine eenheden (kleine primaire verpakkingen), verdient het aanbeveling om de houdbaarheidsdatum niet op de primaire verpakking te zetten. De informatie over de houdbaarheid en andere mogelijk weggelaten informatie op de primaire verpakking moet echter nog steeds worden vermeld op de secundaire verpakking, zoals beschreven in Bijlage VI, punt 1 (er wordt verwezen naar Bijlage VI, punten 4 en 5).
Bepaalde niet-toegelaten geneesmiddelen moeten vóór toediening aan patiënten worden gereconstitueerd/verdund. In dergelijke gevallen moet de etikettering voldoen aan de voorschriften van Bijlage VI voor de oorspronkelijke primaire en secundaire verpakking. Het etiket dat na reconstitutie/verdunning van het niet-toegelaten geneesmiddel wordt opgesteld, hoeft echter niet ter beoordeling te worden voorgelegd; de apotheker is verantwoordelijk voor de inhoud van dit etiket, dat nog steeds moet voldoen aan de nationale voorschriften (NVZA).
In het algemeen is geen aanvullende etikettering vereist voor onderzoeks- en auxiliaire geneesmiddelen die vallen onder een handelsvergunning. Meer specifiek mogen zij worden geëtiketteerd zoals gespecificeerd in Titel V van Richtlijn 2001/83/EG, waarbij geen aanvullende informatie vereist is. Als alternatief kunnen goedgekeurde IMP's en AxMP's ook worden geëtiketteerd in overeenstemming met de vereisten zoals uiteengezet in Hoofdstuk X, artikel 66, dat wil zeggen in overeenstemming met de vereisten voor niet-goedgekeurde onderzoeks- en auxiliaire geneesmiddelen. Zie hierboven “Etikettering van niet-toegelaten IMP’s en AxMP’s” voor meer informatie.
Voor goedgekeurde IMP's en AxMP’s die zijn geëtiketteerd volgens Titel V van Richtlijn 2001/83/EG, kan in bepaalde omstandigheden aanvullende etiketteringsinformatie op primaire en secundaire verpakking vereist zijn over het medisch-wetenschappelijk onderzoek en de contactpersoon om de veiligheid van de onderzoeksdeelnemer te waarborgen, alsmede de betrouwbaarheid en de robuustheid van de gegevens die het onderzoek heeft opgeleverd (zie Hoofdstuk X, artikel 67, lid 2) om. De specifieke omstandigheden moeten in het protocol worden omschreven. Een lijst van de aanvullende gegevens die op de secundaire en de primaire verpakking moeten worden vermeld, is opgenomen in deel C van Bijlage VI.
Hieronder staan enkele voorbeelden van studies met toegelaten onderzoeksgeneesmiddelen waarvoor mogelijk aanvullende etiketteringsinformatie of een volledig etiket vereist zijn (zoals beschreven in Hoofdstuk X, artikel 67, lid 2):
- Er wordt oververpakking of een andere aanpassing gebruikt, bijvoorbeeld om de blindering van een toegelaten geneesmiddel voor onderzoek of hulpmiddel te waarborgen. Er kunnen ook wijzigingen worden aangebracht om een andere sterkte te verkrijgen dan die van het oorspronkelijke toegelaten geneesmiddel. Houd er rekening mee dat in dergelijke gevallen het toegelaten geneesmiddel wordt beschouwd als een gewijzigd toegelaten geneesmiddel en als zodanig volledig moet worden geëtiketteerd in overeenstemming met de etiketteringsvoorschriften voor niet-toegelaten geneesmiddelen. Raadpleeg het deel “Etikettering van niet-toegelaten IMP’s en AxMP’s” hierboven voor meer informatie.
- Een toegelaten geneesmiddel wordt gebruikt voor dezelfde medische aandoening als vastgelegd in de bijbehorende SmPC, maar deze behandeling wordt niet beschouwd als de standaardbehandeling in de doelpopulatie van het onderzoek. Denk aan een klinisch onderzoek met minderjarigen waarbij het IMP alleen is toegelaten voor volwassenen en het gebruik bij (deze leeftijdsgroep van) kinderen geen deel uitmaakt van de huidige behandelrichtlijnen van kinderartsen.
- Een toegelaten geneesmiddel wordt gebruikt buiten de toegelaten indicatie (“off-labelgebruik”), maar deze vorm van behandeling is de standaardbehandeling in de doelgroep. Het doseringsschema of de toedieningswijze wijkt echter af van wat in de bijsluiter staat, zodat er mogelijk een aanvullend etiket moet worden verstrekt.
- Een toegelaten geneesmiddel wordt geleverd met een EU/EER-handelslabel, maar niet in het Nederlands/Engels (zie paragraaf “Algemene opmerkingen voor het etiketteren van IMP's/AxMP’s voor gebruik in medisch-wetenschappelijk onderzoek” voor details), terwijl de klinische proef in Nederland wordt uitgevoerd. Een aanvullend etiket of volledige heretikettering in het Nederlands kan vereist zijn. In dit geval hoeft het vertaalde etiket echter niet ter beoordeling te worden ingediend.
Samenvattend moet bij gebruik buiten de goedgekeurde indicatie van een goedgekeurd onderzoeksgeneesmiddel een beoordeling worden gemaakt van de risico’s; op grond daarvan moet worden besloten tot eventuele aanvullende etikettering. Bij gebruik buiten de goedgekeurde indicatie moet het weglaten van een aanvullende etikettering of de noodzaak van een aanvullend etiket worden gemotiveerd in het protocol.
De opdrachtgever moet rekening houden met de goedgekeurde medische aandoening, de goedgekeurde patiëntengroep, de goedgekeurde toedieningswijze en alle andere relevante bijzonderheden die in de SmPC worden vermeld bij het besluit of aanvullende etiketteringsinformatie nodig is voor een goedgekeurd geneesmiddel of dat deze informatie volledig kan worden weggelaten. Ongeacht de door de opdrachtgever aangegeven risico's kunnen de CCMO/METC's om aanvullende etikettering vragen indien dit noodzakelijk wordt geacht voor de veiligheid van de proefdeelnemers en/of de betrouwbaarheid van de gegevens.
Net als bij niet-toegelaten producten kan er bij toegelaten producten ook bepaalde informatie worden weggelaten van het etiket en op een andere manier beschikbaar worden gesteld, op voorwaarde dat de veiligheid van de deelnemers aan de proef en de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens niet in het gedrang komen. Indien de opdrachtgever dit wenst, moet een adequate motivering worden ingediend (zie deel D van Bijlage VI).
Etiketteringsvoorschriften die in overeenstemming zijn met de CTR zijn niet van toepassing op radiofarmaca die worden gebruikt als diagnostische onderzoeksgeneesmiddelen of als diagnostische hulpmiddelen (zoals uiteengezet in algemene bepaling [57] en artikel 68). Deze producten moeten echter nog steeds op de juiste wijze worden geëtiketteerd om de veiligheid van de deelnemers aan medisch-wetenschappelijk onderzoek te waarborgen, alsmede de betrouwbaarheid en robuustheid van de gegevens die het onderzoek heeft opgeleverd.
In het algemeen wordt van de opdrachtgever verwacht dat hij zich houdt aan de bepalingen van Bijlage VI, delen A, B en D, ook voor de etikettering van diagnostische radiofarmaceutica. Raadpleeg het bovenstaande punt “Etikettering van niet-toegelaten IMP’s en AxMP’s” voor meer informatie over de etiketteringsvoorschriften. Bovendien moet, gezien de aard van deze producten, de radioactiviteit van het IMP of AxMP worden vermeld in internationale eenheden (Becquerel [Bq]) en moet op de etikettering ook een pictogram worden aangebracht dat de radioactiviteit aangeeft.
Magistrale bereidingen en officinale preparaten die worden gebruikt als onderzoeks- en auxiliaire geneesmiddelen moeten worden geëtiketteerd volgens de CTR-vereisten voor niet-toegelaten onderzoeks- en auxiliaire geneesmiddelen. Raadpleeg het gedeelte “Etikettering voor niet-toegelaten IMP’s en AxMP’s” hierboven voor meer informatie over de etiketteringsvereisten. Als magistrale bereidingen en officinale preparaten echter worden gebruikt als auxiliaire geneesmiddelen, hoeft de informatie over de inhoud niet te worden vermeld op het etiket.