Investigator’s Brochure (IB)

CTR Bijlage 1, sectie E, en Appendix A van het richtsnoer inzake goede klinische praktijken (ICH E6(R3)) beschrijven de vereisten voor een IB.

De IB wordt bijgewerkt als er nieuwe en relevante veiligheidsinformatie beschikbaar komt, en wordt ten minste één keer per jaar herzien door de opdrachtgever (artikel 55, lid 2, CTR).

Reference Safety Information

Vermeld in de aanbiedingsbrief altijd waar de Reference Safety Information te vinden is.

Als de IB geen samenvatting van de productkenmerken (SmPC) is, moet deze een duidelijk te onderscheiden rubriek bevatten met de titel Reference Safety Information (RSI). De RSI bevat een overzicht van verwachte ‘Serious Adverse Reactions’ (SARs). Alleen SARs vermeld in de goedgekeurde RSI hoeven niet als SUSAR in de EudraVigilance CT-module te worden gemeld.

Voor een onderzoeksgeneesmiddel met een vergunning voor het in de handel brengen in de EU mag sectie 4.8 van de SmPC als RSI worden gebruikt, mits dit geneesmiddel wordt gebruikt volgens die handelsvergunning.

Als wordt voorgesteld binnen de studie een onderzoeksgeneesmiddel buiten de (EU) indicatie van de handelsvergunning te gebruiken, kan rubriek 4.8 van de SmPC van het onderzoeksgeneesmiddel alleen worden gebruikt als RSI indien wetenschappelijk onderbouwd door de opdrachtgever in de aanbiedingsbrief bij de aanvraag van de geneesmiddelenstudie. Anders moet de RSI altijd een duidelijk afzonderlijke rubriek zijn in de IB.

Zie ook de vragen 7.7-7.20 van de Q&A CTR. Hierin wordt ook beschreven wat te doen in het geval er geen verwachte SAR’s zijn en de voorwaarden voor het toevoegen van een nieuwe SAR aan de RSI.

Goede Laboratorium Praktijken

In het IB worden de niet-klinische veiligheidsstudies beschreven die zijn uitgevoerd voor de ontwikkeling van het geneesmiddel. Een aantal van deze niet-klinische studies worden aangemerkt als cruciaal (“pivotal”) omdat zij de niet-klinische veiligheidsconclusies van een onderzoeksdossier ondersteunen. Welke studies als pivotal worden beschouwd wordt bepaald op basis van de ICH-richtlijnen. Deze pivotal niet-klinische veiligheidsstudies moeten worden uitgevoerd in overeenstemming met Goede Laboratorium Praktijken (GLP) (artikel 25, lid 3, CTR).

De regels voor GLP (de GLP-beginselen) zijn gepubliceerd door de Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling (OESO). De Europese Commissie heeft deze GLP-beginselen overgenomen en opgenomen in de Richtlijn 2004/10/EG, zie ook de GLP-website van de Europese Commissie voor meer informatie. De CTR verwijst naar deze GLP-beginselen.

In Nederland inspecteert de Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd (IGJ) onderzoeksinstellingen op de naleving van de GLP-beginselen. Dit gebeurt op verzoek van de onderzoeksinstelling of van een toelatingsinstantie. Zie voor meer informatie de pagina Onderzoek in laboratoria (GLP) op de website van de IGJ.

Om de informatie over de GLP-status van de pivotal niet-klinische veiligheidsstudies in een onderzoeksdossier en de beoordeling daarvan binnen de EU te harmoniseren is een Europese Recommendation Paper opgesteld: Recommendation paper on principles of Good Laboratory Practices (GLP) for clinical trial applications under the EU Clinical Trials Regulation (Regulation (EU) No 536/2014). Hierin worden de vereisten beschreven waar de niet-klinische veiligheidsstudies aan moeten voldoen om als GLP-conform te worden beschouwd. Zie ook vraag 1.19 van de Q&A CTR.

In de aanbiedingsbrief van het onderzoeksdossier dient aangegeven te worden of de pivotal niet-klinische veiligheidsstudies zijn uitgevoerd in overeenstemming met de OESO GLP beginselen. Daarnaast dient in een annex van de aanbiedingsbrief een tabel aangeleverd te worden met informatie over de GLP-naleving van de pivotal niet-klinische veiligheidsstudies. In samenhang met de Europese recommendation paper is daarvoor een template opgesteld, te vinden onder ‘Key documents list’ van de Clinical Trials Coordination Group op de HMA-website.

Vraag 1.20 van de Q&A CTR beschrijft specifiek met welke GLP vereisten rekening moet worden gehouden bij de indiening van een onderzoeksdossier met een ATMP. Vanwege de specifieke kenmerken van ATMP's is het niet altijd mogelijk om de niet-klinische studies uit te voeren in overeenstemming met GLP. Ditzelfde geldt voor producten die vallen onder ICH-richtlijn S6(R1). In het IB dient in dat geval een onderbouwing gegeven te worden waarom de pivotal niet-klinische veiligheidsstudies niet onder GLP-omstandigheden uitgevoerd konden worden en in hoeverre dit van invloed is op de betrouwbaarheid van de veiligheidsdata verkregen uit die niet-klinische studies.